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Sibutramin bei Hypertoniepatienten

Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sibutramin bei übergewichtigen Hypertoniepatienten unter ACE-Hemmern.

Titel

Sibutramine is safe and effective for weight loss in obese patients whose hypertension is well controlled with angiotensin-converting enzyme inhibitors.

 

Autoren

McMahon FG, Weinstein SP, Rowe E, Ernst KR, Johnson F, Fujioka K; Sibutramine in Hypertensives Clinical Study Group.

 

Quelle

J Hum Hypertens 2002 Jan;16(1):5-11

 

Abstract

 

 

Fragestellung 

Wie sicher und wirksam ist Sibutramin bei übergewichtigen Hypertoniepatienten unter ACE-Therapie?

 

Hintergrund

Übergewicht ist mit verschiedenen Begleitkrankheiten wie Hypertonie und Diabetes assoziiert. In vielen Studien wurden die Vorteile einer Gewichtsreduktion belegt. So wird Hypertoniepatienten allgemein eine Gewichtsreduktion empfohlen. Sibutramin gilt als wirksame Pharmakotherapie für Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten, wenn es als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät, regelmässiger Bewegung und Verhaltensänderung eingesetzt wird. Sibutramin hat aufgrund seines Wirkmechanismus (Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme) das Potential zur Blutdruckerhöhung, und seine Anwendung bei übergewichtigen Hypertoniepatienten wurde deshalb in Frage gestellt, auch bei denjenigen Patienten, deren Hypertonie gut eingestellt ist.

 

Methoden

Studiendesign

Multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie. Die Randomisierungsmethode ist nicht beschrieben. Die Analyse erfolgte nach dem Intention-to-treat Prinzip; dabei wurden fehlende Daten durch die letzte vorhandene Untersuchung ersetzt (last observation carried forward). Zudem wurde eine separate Auswertung für diejenigen Patienten vorgenommen, welche bis zum Schluss in der Studie blieben.

 

Setting

Übergewichtige Männer und Frauen mit kontrollierter Hypertonie. Insgesamt nahmen 220 Personen an der Studie teil. Die Studie wurde in mehreren Zentren in den USA durchgeführt. Aus der Publikation ist jedoch nicht ersichtlich, wie viele und welche Zentren an der Untersuchung teilnahmen.

 

Einschlusskriterien
  • Männer und Frauen ab 18 Jahren
  • BMI 27 kg/m2 – 40 kg/m2
  • Hypertonie seit > 60 Tagen mit ACE-Hemmern kontrolliert
  • Typ und Dosis des ACE-Hemmers konstant seit > 60 Tagen (mit oder ohne Diuretika vom Thiazid-Typ)
Ausschlusskriterien
  • Blutdruckerhöhung als Folge einer Begleiterkrankung oder einer medikamentösen Therapie
  • Puls > 95/min.
  • Blutdruck diastolisch > 95 mm Hg
  • Bedeutende kardiale Probleme aktuell oder in der Anamnese (ausser Hypertonie)
  • Frühere Sibutraminbehandlung
  • Chirurgische Mageneingriffe zur Reduktion des Übergewichts
  • Schwangerschaft und Stillzeit
Intervention
  • Run-in-Phase mit Placebo (2-10 Wochen)
  • Randomisierung im Verhältnis 2:1 zu Sibutramin oder Placebo
  • Allgemeine diätetische Beratung für alle Patienten
  • Fortsetzung der Hypertoniebehandlung während der ganzen Studiendauer

Sibutramingruppe
Dosistitration in den ersten 8 Wochen: Start mit
5 mg/Tag und Erhöhung um weitere 5 mg/Tag alle
2 Wochen bis zu 20 mg/Tag.

 

Endpunkte

Im Methode-Abschnitt der Publikation werden die Endpunkte nicht ausdrücklich genannt. Erfasst wurden u.a.:

  • Gewicht, BMI
  • Blutdruck, Puls
  • Laborparameter wie Serumlipide, -glukose, und -harnsäure
  • Nebenwirkungen der Therapie
Beobachtungsdauer

Ca. 1 Jahr.

 

Resultate

Basisdaten

Die Beobachtungsgruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede in bezug auf demographische Charakteristika und relevante Ausgangswerte auf. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre, im Mittel lag das Gewicht bei 98 kg und der BMI bei 34 kg/m2. Der durchschnittliche Blutdruck lag bei 129/83 mm Hg und der Puls bei ca. 72/min. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt zusätzlich zum ACE-Hemmer noch Diuretika.

 

Patienten

Siehe Tabelle 1

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Siehe Tabelle 2


Bei allen Studienteilnehmern besserte sich das Serumlipidprofil (Senkung der Triglyzeride und des LDL-Cholesterins; Erhöhung des HDL-Cholesterins). Das Ausmass der Änderung war mit einem höheren Gewichtsverlust in der Sibutramingruppe assoziiert. Die Serumglukose sank mit zunehmendem Gewichtsverlust; die Harnsäure im Serum nahm ebenfalls ab.

 

96.6% der Patienten unter Sibutramin und 87.8% unter Placebo berichteten von unerwünschten Wirkungen; diese waren meist mild oder mässig. Am häufigsten waren Kopfschmerzen (rund ein Viertel aller Patienten unabhängig von der Behandlung) und Mundtrockenheit (ca. 20% in der Sibutramingruppe). Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen waren nicht signifikant und mit diesbezüglichen Angaben aus früheren Publikationen vergleichbar.

 

100 Patienten brachen die Studie ab: 62 (43%) in der Sibutramin- und 38 (51%) in der Placebogruppe. Bei 45 Patienten werden die Gründe aufgeführt: unerwünschte Wirkungen bei 27 Patienten (23 unter Sibutramin vs. 4 unter Placebo; davon 5 vs. 1 wegen Hypertonie), mangelnde Wirksamkeit (1 vs. 6) und Verstoss gegen das Protokoll (11). Bei den übrigen 55 Patienten, die die Studie nicht beendet haben, werden keine Gründe angegeben. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren nicht signifikant.

 

Diskussion durch die Autoren

Laut Autoren zeigt die Studie, dass Sibutramin im Vergleich zu Placebo bei der untersuchten Patientengruppe zu einem klinisch signifikanten Gewichtsverlust führt. Die Hypertonie, die im Zeitpunkt der Randomisierung gut kontrolliert war, blieb während den 52 Studienwochen stabil. In der Sibutramingruppe kam es zwar zu geringen Blutdrucksteigerungen, doch die durchschnittlichen Werte blieben im Allgemeinen innerhalb des optimalen Bereichs gemäss HOT Studie2. Es sei wichtig zu bemerken, dass Sibutramin bei dieser Studie höher dosiert war als maximal empfohlen (20 mg vs. 15 mg). Trotzdem sei die Anzahl Patienten, die wegen Hypertonie die Studie abbrechen mussten, niedrig.

 

Die Autoren weisen auf die hohe Abbruchrate hin als limitierenden Faktor bei der Interpretation der Ergebnisse. Die Gründe für den Abbruch würden sich in den beiden Behandlungsgruppen statistisch nicht unterscheiden.

 

Aufgrund der Gewichtsabnahme und des günstigeren Serumlipidprofils sowie der Senkung der Serumglukose nehme für Patienten in der Sibutramingruppe insgesamt das Risiko für koronare Herzkrankheiten ab. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen damit laut Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit der Sibutraminbehandlung, die bereits bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie unter Kalziumantagonisten (frühere Publikation desselben Autors) nachgewiesen wurde.

 

Zusammenfassender Kommentar

Die vorliegende Studie bezieht sich auf übergewichtige Frauen und Männer mit Hypertonie, eine ausgewählte Patientengruppe, die zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass es unter Sibutramin zu einer deutlichen Gewichtsabnahme sowie zu einer Senkung des Risikos für koronare Herzkrankheiten kommt. Sibutramin führte bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie zu keiner signifikanten Erhöhung des Blutdruckes. Wie die Autoren richtig bemerken, wird die Aussagekraft der Ergebnisse jedoch durch die hohe Abbruchrate (100/220) eingeschränkt. Lediglich bei 45 Patienten sind die Gründe für den Abbruch aufgeführt, davon sind über die Hälfte auf Nebenwirkungen zurückzuführen. Auch wenn hier der Unterschied nicht signifikant ist, finden sich in der Sibutramingruppe auffallend mehr Abbrüche infolge Nebenwirkungen als in der Placebogruppe (23/146 vs. 4/74). Bei den übrigen 55 Patienten scheint der Grund nicht bekannt zu sein. Mögliche Gründe werden von den Autoren leider auch nicht weiter diskutiert. Bei der hier beschriebenen sehr hohen allgemeinen Nebenwirkungsrate (um 90%) wäre es immerhin nachvollziehbar, wenn weit mehr Patienten als bekannt allmählich die Studie wegen störenden Nebenwirkungen abgebrochen haben. Einer breiteren Anwendung könnten dadurch Grenzen gesetzt sein.

 

 

Besprechung von Dr. med. Michèle Schoep-Chevalley, Münsingen

 

J Hum Hypertens 2002 Jan;16(1):5-11 - F. G. McMahon et al

15.02.2004 - dde

 
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