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Ropinirol bei Restless Legs Syndrom

Die TREAT RLS 1 Studie

Titel

Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries.

 

Autoren

Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, Lainey E, de Weerd AW, Tidswell P, Saletu-Zyhlarz G, Telstad W, Ferini-Strambi L; Therapy with Ropiunirole; Efficacy and Tolerability in RLS 1 Study Group.

 

Quelle

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Jan;75(1):92-97

 

Abstract

 

 

Fragestellung 

Die vorliegende Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropinirol, einem Dopaminagonisten, zur Behandlung des Restless Legs Syndrom (RLS).

 

Hintergrund

Das RLS ist eine sensitiv-motorische neurologische Störung, die häufig verkannt und unterschätzt wird, obwohl 5-10% der Bevölkerung betroffen sind. RLS ist charakterisiert durch unangenehme, oft schmerzhafte Dys- oder Parästhesien der Beine, die ausschliesslich in Ruhe und ausgeprägter in den Abend- und Nachtstunden auftreten und mit einer motorischen Unruhe und Bewegungsdrang als «zwingende» Massnahme zur Erleichterung der Beschwerden verbunden sind. Erhebliche Ein- und Durchschlafstörungen mit resultierender Tagesmüdigkeit und Erschöpfung sind die Folge. Das motorische Hauptsymptom sind periodische Beinbewegungen, die meist mit einer Dorsalflexion der Grosszehe bzw. des Sprunggelenkes einhergehen. Man vermutet, dass das RLS durch eine Störung im Dopaminstoffwechsel verursacht wird, weshalb Patienten häufig auf eine dopaminerge Behandlung ansprechen. Hier hat sich L-Dopa (in Kombination mit Benserazid) etabliert, ist jedoch längerfristig nebenwirkungsbehaftet, einschliesslich dem Problem der Augmentation. Dopaminagonisten (Pergolid, Ropinirol, Pramipexol u.a.) stellen eine alternative Behandlungsmöglichkeit dar.

 

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie.

 

Setting

284 Patienten aus 43 Institutionen in 10 europäischen Ländern wurden in die Studie randomisiert.

 

Einschlusskriterien

Ein Score von mindestens 15 im IRLS (International Restless Legs Scale). Weitere RLS-Symptome während mindestens 15 Nächten im Monat vor Randomisierung oder, falls bereits deswegen behandelt wurde, Symptome im selben Ausmass vor Behandlungsbeginn.

 

Ausschlusskriterien

Bewegungsstörungen anderer Genese, primäre Schlafstörungen, behandeltes tagsüber bestehendes RLS, RLS in Zusammenhang mit terminaler Nierenerkrankung, Eisenmangelanämie oder Schwangerschaft, anamnestischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch und Dopaminunverträglichkeit.

 

Intervention

Die Patienten erhielten entweder Ropinirol oder Placebo, jeweils 1-3 Stunden vor dem Schlafen gehen. In einer 7-wöchigen Titrationsphase konnte beginnend mit 0.25 mg/Tag bis zur individuell optimalen Dosierung, jedoch bis maximal 4 mg/Tag, aufdosiert werden. Danach war eine Dosisänderung nicht mehr möglich. Die durchschnittliche Höchstdosierung war bei Ropinirol 1.90 mg/Tag, bei Placebo 2.80 mg/Tag.

 

Primärer Endpunkt

Durchschnittliche Besserung im IRLS-Gesamtscore nach 12 Wochen. Der Score beinhaltete 10 Fragen (jeweils 0-4 Punkte, maximale Punktezahl 40, je höher desto schlechter) bezüglich RLS-Symptome und deren Einfluss auf Alltag und Stimmungslage.

 

Sekundäre Endpunkte

Patientenzahl, die sich nach Woche 1 und 12 im CGI-I-Score (Clinical Global Impression-global Improvement) «deutlich» oder «sehr deutlich» besserten, sowie durchschnittliche Besserung im IRLS-Gesamtscore in der ersten Woche.

Weitere sekundäre Endpunkte waren: Einfluss der Behandlung auf Schlaf, Lebensqualität, Arbeit und andere Aktivitäten, anhand der folgenden 4 Fragebogen erfasst: MOS-S (Medical Outcomes Study Sleep Scale), MOS SF-36 Fragebogen, RLS QoL-Fragebogen und der WPAI-Fragebogen (Work Productivity and Activity Impairment). Die Therapiesicherheit wurde anhand der Nebenwirkungen, Vitalparameter und Laborwerte beurteilt.

 

Beobachtungsdauer

Zwölf Wochen.

 

Resultate

Effektivität

Nach 12 Wochen war der mittlere IRLS-Gesamtscore in der Ropinirolgruppe niedriger als in der Placebogruppe (13.5 Punkte vs. 17.1 Punkte). Die berichtigte mittlere Verbesserung war signifikant (Ropinirol: -11.04 Punkte vs. Placebo: -8.03 Punkte; adjustierte Behandlungsdifferenz: -3.01; p = 0.0036). Im CGI-I gaben deutlich mehr Patienten mit Ropinirol eine «deutliche» oder «sehr deutliche» Verbesserung an als mit Placebo (53.4% vs. 40.9%; adjustierte Odds Ratio = 1.7; p = 0.0416).

 

Der Behandlungserfolg zugunsten von Ropinirol war bereits nach der ersten Woche ersichtlich: Signifikante Verbesserung im IRLS-Gesamtscore vom Ausgangswerts bei Ropinirol -8.19 vs. -5.14 bei Placebo. Ebenso nach 1 Woche im CGI-I-Score (Ropinirol 34.2% vs. Placebo 13.1%; adjustierte Odds Ratio = 3.7; p = 0.0001).

 

Eine Verbesserung im IRLS von mindestens 6 Punkten und entsprechend im CGI-I-Score («deutliche» bis «sehr deutliche» Verbesserung) wurde unter Ropinirol früher erreicht und war statistisch signifikant.

 

Im Vergleich zu Placebo verbesserte Ropinirol die Schlafqualität und Schlafquantität (p = 0.0015), reduzierte die Tagesmüdigkeit (p = 0.00064) und verringerte die Schlafstörungen (p = 0.0245), was sich auch bei der Lebensqualität im RLS QoL-Score wiederspiegelte (17.1 vs. 12.6 für Placebo, p = 0.0314). Bei den allgemeinen Messungen, im SF-36 und beim WPAI-Fragebogen gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

 

Nebenwirkungen

Übelkeit und Kopfschmerzen waren die häufigsten Nebenwirkungen und wurden als mild bis moderat eingestuft. Übelkeit trat im Ropinirolarm häufiger auf als im Placeboarm. Studienabbrüche wegen Übelkeit waren 6 bei Ropinirol vs. keine bei Placebo, wegen RLS-Symptome 3 bei Placebo vs. keine bei Ropinirol zu verzeichnen. Im zeitlichen Verlauf war die Häufigkeit an Nebenwirkungen abnehmend. Eine Zunahme war bei keinem Patienten zu beobachten.

 

Diskussion durch die Autoren

Ropinirol bis 4 mg/Tag war bei der Behandlung des Restless Legs Syndrom im Vergleich zu Placebo signifikant effektiver zur Symptomlinderung, Verbesserung des Schlafes (sowohl qualitativ als auch quantitativ), Reduktion der Tagesmüdigkeit und Verbesserung der Lebensqualität, wobei sich der Behandlungserfolg zugunsten von Ropinirol bereits in der ersten Woche zeigte und eine Augmentation nicht zu beobachten war.

 

Mit dem IRLS-Fragebogen wurde eine valide Skala verwendet um den Behandlungserfolg zu messen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse im IRLS konnte mit übereinstimmenden Ergebnissen im CGI-I-Fragebogen bestätigt werden. Insbesondere bei den Schlafunterbrüchen zeigte sich Ropinirol signifikant wirkungsvoller als Placebo.

 

Die Verringerung der Tagesmüdigkeit zeigte, dass Ropinirol nicht über eine sedative Komponente wirkt, zumal in beiden Gruppen ähnlich viele Patienten Müdigkeit als Nebenwirkung angaben (Ropinirol 12% vs. 7% Placebo).

 

Das Nebenwirkungsprofil von Ropinirol in dieser Studie entsprach dem üblichen, mit einer dopaminergen Behandlung assoziierten Profil. Die Studienabbrüche wegen Übelkeit und Erbrechen waren dennoch eher gering (5%).

 

Weitere Langzeitstudien sind gefordert um den Behandlungserfolg und die in dieser Studie nicht zu beobachtende Augmentation über längere Zeit zu bekräftigen, sowie um zu untersuchen, ob der verbesserte Schlaf unter Ropinirolbehandlung auch mit einer Verbesserung der kognitiven Funktionen assoziiert ist.

 

Zusammenfassender Kommentar

Abgesehen von der Wirksamkeit von Ropinirol war auch der Placeboeffekt grösser als erwartet, was häufig bei Studien zu finden ist, wo subjektive Methoden zur Erfassung des Behandlungserfolges verwendet werden (z.B. bei Migräne oder Depression). RLS ist unterdiagnostiziert und die lang ersehnte Diagnose, verbunden mit ärztlicher Zuwendung könnte die Erwartungshaltung der Patienten den Behandlungserfolg hochgeschraubt haben.

 

 

Besprechung von Dr. med. Gerhard Emrich, Mediscope Knowledge Center.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:92-97 - C. Trenkwalder et al

31.07.2005 - dde

 
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