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Amiodaron versus Kardioverter-/Defibrillator-Implant

Primärprophylaxe bei nicht ischämischer Kardiomyopathie.

Titel

Amiodarone versus implantable cardioverter-defibrillator: randomized trial inpatients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycardia - AMIOVIRT.

 

Autoren

Strickberger SA, Hummel JD, Bartlett TG, Frumin HI, Schuger CD, Beau SL,Bitar C, Morady F; AMIOVIRT Investigators.

 

Quelle

J Am Coll Cardiol. 2003 May 21;41(10):1707-12

 

Abstract

 

 

Fragestellung 

Unterscheidet sich die Gesamtmortalität bei Patienten mit chronischer nicht ischämischer Kardiomyopathie (DCM), wenn sie mit Amiodaron oder einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (ICD) behandelt werden?

 

Hintergrund

Sind die Ergebnisse der prophylaktischen Implantation eines Kardioverter/Defibrillators (ICD) bei der ischämischen Kardiomyopathie eindeutig (MADIT (6), MADIT II (7), MUSTT (2)), so kann man bei der nicht ischämischen dilatativen Kardiomyopathie (DCM) bisher weder eine Risikostratifikation anbieten, noch von einem gesicherten Benefit des ICD ausgehen. So kann man davon ausgehen, dass z.B. eine programmierte Kammerstimulation bei Patienten mit einer DCM nicht zur Identifizierung eines Risikokollektivs herangezogen werden kann. Einzig die Synkope kann als Risikoparameter angesehen werden und lässt heute die ICD-Implantation als «Klasse IIa»-Indikation zu (8). Eventuell kann der T-Wellen-Alternans in Kombination mit der Herzfrequenz des Alternansbeginns neue Perspektiven geben (4). Einige Studien haben sich mit dem Nutzen der Amiodarontherapie bei herzinsuffizienten Patienten befasst. So die GESICA-Studie (3) (Anteil der DCM-Patienten ist nicht aufgeführt, 39% der Patienten hatten einen Myokardinfarkt) und die CHF-STAT-Studie (10) (Anteil der Patienten mit DCM 29%). Beide Studien entstanden vor Etablierung der Betablockertherapie bei Herzinsuffizienz und haben somit einen Anteil an Betablockertherapie im Gesamtkollektiv von 0% in der GESICA-Studie, respektive 4,5% in der CHF-STAT-Studie. Konnte in der GESICA-Studie ein Vorteil der Amiodarontherapie gegenüber Placebo im Gesamtkollektiv bezüglich der Gesamtsterblichkeit festgestellt werden, zeigte die CHF-STAT-Studie lediglich einen tendenziellen Nutzen für die mit Amiodaron behandelten DCM-Patienten. Andere retrospektive Untersuchungen haben die Frage der prophylaktischen ICD-Implantation bei Patienten, die auf einer Warteliste für eine Herztransplantation stehen, versucht zu beantworten, jedoch bisher keinen Nutzen des ICD bezüglich der Gesamtmortalität feststellen können. Allerdings sind in diesen Patientenkollektiven die DCM-Patienten nicht separat ausgewertet und Patienten mit inzwischen anerkannten ICD-Indikationen (MADIT, MUSTT) nicht ausgeschlossen worden. Schliesslich ist wegen der Laufzeit der Studien nicht von einer heutzutage üblichen optimalen Herzinsuffizienztherapie auszugehen (9,11,13). Die CAT-Studie (1) fand keinen Nutzen der ICD-Implantation bei bezüglich einer Rhythmusstörung asymptomatischen Patienten mit DCM, deren Erkrankung < 9 Monate bestand und deren linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 30% betrug. Wegen der niedrigen Gesamtsterblichkeit in der Kontrollgruppe kam die Studie über die Pilotphase nicht hinaus und blieb bei der Nachverfolgung der 104 eingeschlossenen Patienten über 5.5 ± 2.2 Jahre. Weder nach 2 Jahren, noch nach 4 Jahren konnte ein Vorteil für das Überleben von Patienten mit ICD postuliert werden (die 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der Kontrollgruppe 80%, in der ICD-Gruppe 86%). Die galt auch für Patienten mit nicht anhaltenden Kammertachykardien im Holter-EKG. Diese, sowie eine schwer reduzierte LVEF sind also keine Indikatoren für den Nutzen einer prophylaktischen ICD-Implantation bei rhythmologisch asymptomatischen Patienten mit relativ neu diagnostizierter DCM. Als weiterer Beitrag zu dieser Problematik soll nun im folgenden Artikel die AMIOVIRT-Studie (12) beschrieben und diskutiert werden.

 

Methoden

Studiendesign

Die Studie wurde als randomisierte Multizenterstudie angelegt. Sie wurde randomisiert mit zwei Therapiearmen (ICD oder Amiodaron) durchgeführt. Begleitend sollten alle Patienten die optimale Herzinsuffizienztherapie mit ACE-Hemmern, Betablockern und kaliumsparenden Diuretika bekommen.

 

Setting

10 Zentren nahmen an der Studie teil und schlossen zwischen August 1996 und September 2000 103 Patienten ein. Die Randomisierung erfolgte pro Zentrum. Das Follow-Up endete am 30.6.2001.

 

Einschlusskriterien

Alter > 18 Jahre, DCM, LVEF < 35%, asymptomatische nicht anhaltende Kammertachykardien (NSVT, mindestens drei konsekutive Schläge > 100/Min., < 30 Sek. Dauer), New York Heart Association (NYHA) Klasse I-III.

 

Ausschlusskriterien

Synkope in der Anamnese, Schwangerschaft, Kontraindikationen gegen eine Amiodarontherapie oder ICD-Implantation, begleitende Medikation mit Klasse I Antiarrhythmika.


Intervention/Therapie

Amiodarontherapie: 7 Tage 800 mg/Tag, ein Jahr 400 mg/Tag, danach 300 mg/Tag oral; 4-monatliche Kontrolle der Schilddrüsenwerte, der Aspartat- und Alanin-Transaminase Plasmaspiegel; Kontrolle des Amiodaron- und Desethylamiodaron-Spiegels nach 4 Monaten und einem Jahr Therapie.

 

ICD: Konventionelle Implantation ohne Thorakotomie wurde erfolgreich bei allen Patienten durchgeführt. Follow-Up: Alle 4 Monate in beiden Gruppen.

 

Primärer Endpunkt

Gesamtmortalität.

 

Sekundäre Endpunkte 

Plötzlicher Herztod, nicht-plötzlicher Herztod, nicht-kardialer Tod, Synkope, arrhythmiefreies Überleben, Lebensqualität, Kosten.

 

Beobachtungsdauer

Ein Jahr und drei Jahre, für die Kostenanalyse nur ein Jahr in einem Zentrum, für die Lebensqualität ebenfalls nur ein Jahr.

 

Resultate

Von den 52 Patienten in der Amiodarongruppe und den 51 Patienten in der ICD-Gruppe starben 7 bzw. 6 während der Nachverfolgung über 3 Jahre. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen in den beiden Gruppen 90% (Amiodaron) bzw. 96% (ICD), die 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 87% (Amiodaron) bzw. 88% (ICD). Statistisch war das nicht unterschiedlich (p = 0.8). Ebenso unterschieden sich die plötzlichen und die nicht-plötzlichen Herztode in den beiden Gruppen nicht signifikant (p = 0.7). Die Lebensqualität nach einem Jahr war in beiden Gruppen auch gleich, ebenso wie die nicht-kardialen Todeszahlen und die Synkopen. Im Trend zeigte sich ein statistisch nicht signifikanter Vorteil der Amiodarongruppe bezüglich des arrhythmiefreien Überlebens nach einem und nach drei Jahren (82% und 73% in der Amiodarongruppe, 78% und 63% in der ICD-Gruppe, p = 0.1).

 

Die Kosten, gemessen an einem Zentrum innerhalb des ersten Jahres, betrugen für die Amiodarongruppe ca. 60% weniger (8’879 ± 27’614 US$) und waren damit statistisch fast signifikant günstiger
(p = 0.1).

 

Diskussion durch die Autoren

Während die CAT-Studie idiopathische DCM-Patienten (allerdings ohne Myokardbiopsie) eingeschlossen hat, definierte die AMIOVIRT-Studie die nicht ischämische DCM nicht näher. Insgesamt ist also nicht ersichtlich, ob es sich um ein homogenes Krankengut handelt. Zeitlich begann die AMIOVIRT-Studie dort, wo die CAT-Studie aufgehört hat. Während die CAT-Studie zeigte, dass bei neu diagnostizierten Patienten mit DCM unter optimierter medikamentöser Therapie ein ICD keinen Vorteil im Vergleich zur konservativen Therapie bringt, zeigte die AMIOVIRT-Studie dieses für Patienten mit einer bereits ca. 3 Jahre dauernden DCM (3.5 ± 3.9 Jahre in der Amiodarongruppe, 2.9 ± 4.0 Jahre in der ICD-Gruppe). Allerdings verglich die AMIOVIRT-Studie den ICD-Arm mit der Amiodarontherapie und liess den Placeboarm weg. Sinnvoll erscheint dies, da wir von vorangegangenen Studien (CHF-STAT (10), GESICA (3)) wissen, dass Amiodaron zumindest nicht schädlich bei DCM wirkt und hier eher eine Tendenz zu weniger Rhythmusereignissen (sekundärer Endpunkt arrhythmiefreies Überleben) zeigte. Die Amiodarondosis wurde in dieser Studie eher im mittleren Bereich gewählt (nach Aufsättigung ein Jahr 400 mg/Tag und dann 300 mg/Tag), ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen trat bei ca. einem Drittel der Patienten auf. Aus anderen Studien kennen wir Abbruchraten der Amiodarontherapie von 46% (MADIT (6)), 27% (CHF-STAT (10)) und 6% (GESICA (3)).  Jedoch auch im ICD-Arm muss man mit Komplikationen rechnen. Die AMIOVIRT-Studie ging darauf nicht ein. Bei den 50 ICD-Patienten der CAT-Studie kam es zu 2 frühen Revisionen innerhalb von 30 Tagen und im Verlauf von 2 Jahren zu 10 revisionsbedürftigen, also schwerwiegenden Komplikationen bei 7 der 50 ICD-Patienten. Andere Publikationen zeigten Komplikationen bei bis zu einem Drittel der ICD-Patienten, trotz der heute vereinfachten transvenösen Implantation (11). Schliesslich erfahren wir nichts über die implantierten Geräte (Einkammer- oder Zweikammerstimulation) in der AMIOVIRT-Studie und können keine Aussage über einen eventuellen Nachteil der ventrikulären Desynchronisation während Stimulation im rechten Ventrikel erhalten.

 

Zusammenfassender Kommentar

Zusammenfassend kann aus dieser sowie den in der Einführung erwähnten Studien gefolgert werden, dass der ICD bei asymptomatischen Patienten mit DCM auch bei dokumentierten, nicht anhaltenden Kammertachykardien im Holter-EKG mit der Amiodarontherapie gleichwertig ist, wobei die Überlegenheit der Amiodarontherapie gegenüber Placebo bei begleitender optimaler Herzinsuffizienztherapie bisher nicht eindeutig nachgewiesen wurde. Die Kosten der Amiodarontherapie waren offensichtlich zumindest im ersten Jahr der Therapie günstiger. Warten wir gespannt auf die Ergebnisse der SCD-HeFT-Studie, die uns hoffentlich neue Aufschlüsse über die richtige prophylaktische Therapie bei DCM-Patienten geben wird (5). Ausserdem ist die Rolle der Resynchronisationstherapie bei DCM-Patienten bezüglich der Prognose bzw. des Überlebensvorteils noch endgültig zu klären.

 

Besprechung von Dr. med. Nicola Schwick, Oberärztin, Rhythmologie, Kardiologie, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern, Universitätsklinik Inselspital, 3010 Bern.

 

Akronyme
AMIOVIRT: Amiodarone Versus Implantable Cardioverter-Defibrillator
CAT: The Cardiomyopathy Trial
CHF-STAT: Survival Trail of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure
DCM: dilatative Kardiomyopathie
GESICA: Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insufficiencia Cardiaca en Argentina
ICD: implantierbarer Cardioverter/Defibrillator
MADIT: Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial
MUSTT: Multicenter Unsustained Tachycardia Trial
SCD-HeFT: Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial

 

Literatur
1 Bänsch D, Antz M, Boczor S et al. Primary Prevention of Sudden Cardiac Death in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. The Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-58.
2 Buxton AE, Lee KL, Fisher JD et al. Electrophysiologic A Randomized Study of the Prevention of Sudden Death in Patients with Coronary Artery Disease. (MUSTT). N Engl J Med 1999;341:1882-90.
3 Doval HC, Nul DR, Grancelli HO et al. (GESICA). Randomised Trial of Low-Dose Amiodarone in Severe Congestive Heart Failure. Lancet 1994;344: 493-98.
4 Kitamura H, Ohnishi Y, Okajima K et al. Onset Heart Rate of Microvolt-Level T-Wave Alternans Provides Clinical and Prognostic Value in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:295-300.
5 Klein H, Auricchio A, Reek S et al. New Primary Prevention Trial of Sudden Cardiac Death in Patients with Left Ventricular Dysfunction: SCD-HeFT and MADIT-II. Am J Cardiol 1999;83(suppl 5B): 91D-97D.
6 Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS et al. Improved Survival with an Implantable Defibrillator in Patients with Coronary Disease at High Risk for Venticular Arrhythmia. (MADIT). N Engl J Med 1996;335:1933-40.
7 Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al. Prophylactic Implantation of a Defibrillator in Patients with Myocardial Infarction and Reduced Ejection Fraction. (MADIT II). N Engl J Med 2002;346:877-83.
8 Priori SG et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22 (16): 1374-1450.
9 Sandner SE, Wieselthaler G, Zuckermann A et al. Survival Benefit of the Implantable Cardioverter-Defibrillator in Patients on the Waiting List for Cardiac Transplantation. Circulation 2001;104(suppl I):I-171-I-176.
10 Singh SN, Fletcher RD, Gross Fisher S et al. Amiodarone in Patients With Congestive Heart Failure and Asymptomatic Ventricular Arrhythmia. N Engl J Med 1995;333:77-82.
11 Stevenson WS, Epstein LM. Predicting Sudden Death Risk for Heart Failure Patients in the Implantable Cardioverter-Defibrillator Age. Circulation 2003;107:514-516.
12 Strickberger AS, Kummel JD, Bartlett TG et al. Amiodarone Versus Implantable Cardioverter-Defibrillator: Randomized Trial in Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy and Asymptomatic Nonsustained Ventricular Tachycardia. J Am Coll Cardiol 2003;41:1707-12.
13 Sweeny MO, Ruskin JN, Garan H et al. Influence of the Implantable Cardioverter/Defibrillator on Sudden Death and Total Mortality in Patients Evaluated for Cardiac Transplantation. Circulation 1995;92:3273-3281.

 

J Am Coll Cardiol. 2003 May 21;41(10):1707-12 - S. A. Strickberger et al

24.03.2004 - dde

 
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