Moderne Plättchenhemmung

Die Hemmung der Plättchenfunktion ist ein zentraler Faktor in der Bekämpfung von thrombotischen Gefässverschlüssen wie sie z.B. nach Ruptur einer arteriosklerotischen Plaque auftreten. Die antithrombotische Therapie bei kardio- vaskulären Erkrankungen ist einem ständigen Wandel unterworfen und wird ständig ausgebaut. Aktuell werden vor allem bei akuten Koronarsyndromen Kombinationstherapien eingesetzt um eine maximale Wirksamkeit zu erreichen.

Azetylsalizylsäure

Die Azetylsalizylsäure (ASA), welche seit über 100 Jahren als Schmerzmittel und bei entzündlichen Prozessen eingesetzt wird und seit ca. 1950 erfolgreich bei vaskulären Erkrankungen therapeutische Verwendung findet, erreicht über die irreversible Hemmung der Cyclooxygenase-1-Aktivität einen starken antithrombotischen Effekt. Die ASA ist auch heutzutage noch die primäre therapeutische Wahl um einen antithrombotischen Effekt zu erreichen. Intensiv evaluiert wurde der Nutzen dieses Medikaments im Rahmen der Behandlung von akuten Koronarsyndromen sowie in der Primär- und der Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Bei Patienten mit Status nach Myokardinfarkt können mit ASA 36 schwere kardiovaskuläre Ereignisse pro 1’000 behandelte Patienten (während 2 Jahre) verhindert werden. Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt beläuft sich diese Zahl auf 38 verhinderte Ereignisse pro 1’000 Patienten innerhalb eines Monats. Ebenso markant profitieren Patienten nach transient ischämischer Attacke oder Hirnschlag sowie Patienten mit stabiler Angina pectoris, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Vorhofflimmern von ASA.

In der Primärprävention von kardiovaskulären Ereignissen zeigt die ASA-Medikation bei Hochrisikopatienten (arterielle Hypertonie/Diabetes mellitus) einen Nutzen, bei Niedrigrisikopatienten wird der relativ geringe Nutzen durch die Blutungskomplikationen ausgeglichen. Ungeklärt ist weiterhin die Frage der optimalen Dosis von ASA. Während in Europa vorwiegend 100 mg/Tag verschrieben werden, sind in den USA die Dosierungen um 300 mg die Regel. Erklärt werden kann dies mit der Tatsache, dass die Messung der Wirksamkeit der ASA äusserst komplex und aufwendig ist und aktuell keine verlässliche, schnell praktikable Messmethode zur Verfügung steht. Damit einher geht das Phänomen des Nichtansprechens auf das Medikament («Azetylsalizylsäure-Resistenz»). Unbestritten dabei ist, dass nicht bei allen Patienten in gleichem Ausmass mit ASA der gewünschte funktionshemmende Effekt erreicht werden kann. Die klinische Signifikanz einer ASA-Resistenz sowie die Frage, ob diese eine Dosisabhängigkeit zeigt wird aktuell in laufenden Studien untersucht. Anzufügen bleibt, dass Patienten unter ASA-Dauertherapie nicht gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antirheumatika, sondern bevorzugt mit selektiven COX-2-Inhibitoren behandelt werden sollten, um das Blutungsrisiko nicht zu erhöhen und einer möglichen negativen Beeinflussung des ASA-Effektes vorzubeugen. Die führende Stellung der ASA in der Behandlung und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen wird nun zunehmend durch eine neuere Klasse der Thrombozytenaggregationshemmer, den Thienopyridinen, insbesondere durch Clopidogrel in Frage gestellt.

Thienopyridine

Die Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel), welche über die Blockierung eines Oberflächenrezeptors (ADP-Rezeptor) die Aggregation der Thrombozyten unterdrücken, kommen primär als zusätzliche antithrombotische Medikation zum Einsatz.

Erfolgreich eingesetzt werden sie in Kombination mit ASA nach koronarer Ballondilatation mit Stenteinlage zur Verhinderung eines akuten thrombotischen Verschlusses des Stents (Stentthrombose). Das Risiko der Stentthrombose konnte damit auf ca. 1-2% reduziert werden. Ticlopidin wurde beinahe weltweit von Clopidogrel verdrängt, da Ticlopidin mit zwar seltenen, jedoch gefährlichen hämatologischen Nebenwirkungen behaftet ist und nur unter engmaschiger Kontrolle des Blutbildes verabreicht werden sollte. Clopidogrel wird in der Regel gut vertragen und ist heute die Standardkombinationstherapie (mit ASA) nach koronarer Stenteinlage. Generell ist bei ASA-Unverträglichkeit Clopidogrel die Therapie der Wahl. Ob Clopidogrel effektiver als ASA ist und ob die Kombinationstherapie ASA plus Clopidogrel in der Primärprävention und in der Behandlung von vaskulären Erkrankungen den grössten Nutzen bringt, wird aktuell in grossen Studien untersucht.

Mehrere Fragen stellen sich im Rahmen einer Therapie mit Clopidogrel:

• Dosierung: Ziel hierbei ist es einen maximalen Effekt bei möglichst geringer Blutungsrate zu erreichen. Die aktuelle Therapie mit 300 mg Ladedosis (einmalig) gefolgt von 75 mg/Tag hat in laborchemischen Studien bei einem gewissen Prozentsatz von Patienten nicht den gewünschten Effekt gezeigt (low- or no response), sodass höhere Dosen (600 mg initial) evaluiert werden. Bei 150 mg/Tag Clopidogrel als Dauertherapie ist jedoch mit höheren Blutungsraten zu rechnen.
• Beginn der Medikation: Aufgrund der aktuellen Datenlage empfiehlt es sich im Rahmen von akuten Koronarsyndromen möglichst frühzeitig die Ladedosis zu verabreichen. Insbesondere bei nachfolgend invasiver Abklärung ist von einem Benefit auszugehen, auch wenn prospektive Daten diesbezüglich noch fehlen. Falls im Verlauf nach koronarangiographischer Abklärung eine aorto-koronare Bypassoperation notwendig wird, muss mit einer leicht erhöhten Blutungsrate gerechnet werden. Da die meisten Patienten heutzutage jedoch interventionell mittels Stenteinlage behandelt werden wird der frühe Einsatz empfohlen.
• Dauer der Therapie: Diese Frage ist aktuell nicht geklärt. Beim Einsatz der neu entwickelten medikamentös-beschichteten Stents ist von einer verzögerten Reendothelialisierung des Stentbereichs auszugehen. Dies bedingt eine prolongierte Therapie mit Clopidogrel (zusammen mit ASA-Dauertherapie), um eine Stentthrombose zu verhindern. Aktuell wird eine
  Therapiedauer bis zu 1 Jahr empfohlen.
• Resistenz: Verschiedene laborchemische Studien weisen darauf hin, dass der antiaggregatorische Effekt von Clopidogrel interindividuell und auch über die Zeit sehr stark variieren kann. Eine etablierte Definition oder Evaluation einer möglichen Resistenz besteht jedoch aktuell nicht. Die klinische Relevanz dieser laborchemischen Phänomene bedarf weiterer Abklärung.
• Medikamentöse Interaktion: Laborchemische Studienresultate, die über eine mögliche relevante medikamentöse Interaktion von Clopidogrel mit anderen Medikamenten, die über das hepatische Cytochrom P450 System metabolisiert werden (gewisse Statine), berichteten, konnten in retrospektiven Analysen klinischer Studien nicht bestätigt werden.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten

Die Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten stellen die wirksamste Methode der Plättchenhemmung dar. Sie verhindern die Brückenbildung zwischen den Thrombozyten und damit die Aggregation. Wirksame orale Formen dieser Substanzklasse konnten bis dato nicht entwickelt werden. Die intravenöse Form und Applikation hingegen hat ihren festen Platz im Rahmen einer interventionellen Behandlung eines ST-Hebungsinfarktes sowie bei Hochrisikopatienten mit einem akuten Koronarsyndrom und geplanter invasiver Abklärung.

Aktuelle Ansatzpunkte für eine noch effizientere Plättchenhemmung sind die Entwicklung von Thromboxanantagonisten, direkten Thrombininhibitoren sowie neue Klassen von ADP-Rezeptorantagonisten. Es bleibt – im Sinne einer Vereinfachung der Therapie – zu hoffen, dass es in Zukunft eine oder zwei effektive, leicht zu verabreichende, nebenwirkungsarme, und bezahlbare plättchenhemmende Substanzen geben wird, bei welchen die Wirkung mit einer einfachen Methode messbar ist.

Dr. med. Peter Wenaweser, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern, Universitätsklinik Inselspital, Bern.