Tyrosinkinase-Inhibitoren: eine neue Substanzklasse in der Behandlung nichtkleinzelliger Bronchialkarzinome

Nichtkleinzellige Bronchialkarzinome machen ca. 80% aller malignen Lungentumore aus und haben leider weiterhin eine sehr limitierte Prognose. Es werden weltweit über eine Million Fälle jährlich diagnostiziert, in der Schweiz ca. 3’200. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur etwa 15% und Lungenkrebs bleibt somit das Malignom mit der bei weitem höchsten Mortalität in den Industrienationen. Die überwiegende Zahl der Patienten werden mit fortgeschrittenem, inoperablem Leiden diagnostiziert.

Die Standardbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium, die sich in gutem Allgemeinzustand befinden, besteht in einer meist platinbasierten Kombinationschemotherapie. Diese Behandlungen verlängern die Überlebenszeiten, verbessern die Lebensqualität und sind kosteneffizient, was in verschiedenen Untersuchungen belegt werden konnte. In den letzten Jahren wurde mit Docetaxel (Taxotere®) zudem ein Standard für chemotherapeutische Zweitlinienbehandlungen ausgewählter Patienten etabliert. Trotz der positiven Entwicklungen sind die Erfolge dieser Behandlungen insgesamt aber unbefriedigend: die Ansprechraten (Tumorverkleinerungen um 50%) liegen mit modernen Therapien im Bereich von 20% und die 1-Jahres-Überlebensraten betragen etwa 35%. Zudem beinhalten Chemotherapien trotz grosser Fortschritte im Bereich supportiver Behandlungen immer auch ein gewisses Mass an Toxizitäten, die im Einzelfall für die betroffenen Patienten sehr belastend sein können.

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind eine Substanzklasse, die die therapeutischen Möglichkeiten beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom nun erweitert. In der Entwicklung am weitesten fortgeschritten sind Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®). Beides sind orale Medikamente, die als Dauertherapie verabreicht werden und ein im Vergleich zu Chemotherapien sehr günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen.

Die Wirkungsweise der TKI besteht in einer Hemmung intrazellulärer Proliferationssignale, die durch membranständige EGF (epithelial growth factor) Rezeptoren vermittelt werden und das Wachstums-, Metastasierungs- und Apoptoseverhalten maligner Zellen steuern. EGF-Rezeptoren finden sich auf epithelialen und vielen mesenchymalen Zellen und ein fehlreguliertes Signalverhalten dieser Rezeptoren ist in verschiedenen malignen Tumoren nachgewiesen worden. Die Überexpression von EGFR in nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen beträgt 40-80% und korreliert mit dem Tumorstadium, aggressiverem Tumorverhalten und schlechterem chemotherapeutischem Ansprechen.

Mehrere Phase-I-Studien zu Gefitinib haben eine gute Verträglichkeit Aktivität gegen solide Tumoren gezeigt. Es sind in der Folge zwei grosse Phase-II-Monotherapiestudien durchgeführt worden (IDEAL 1 und 2) bei denen Patienten mit chemotherapeutisch vorbehandelten Tumoren mit 250 mg respektive 500 mg Gefitinib täglich therapiert wurden. Die Resultate beider Studien waren sehr ermutigend, in dem Tumorremissionen um über 50% bei 12-18% der Patienten und Tumorstabilisierungen bei 42-54% der Patienten erreicht wurden [1,2]. Interessanterweise war die Ansprechwahrscheinlichkeit erhöht bei Frauen, bei Adenokarzinomen und speziell bronchiolo-alveolären Karzinomen und bei Patienten ohne Raucheranamnese. Das Ansprechen war hingegen nicht korreliert mit dem Grad der EGFR-Expression. Ungefähr 40% der Patienten gaben eine Verbesserung tumorbedingter Symptome an und nur 1-2% brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Diese umfassten kutane Toxizitäten wie Exantheme, Akne, Pruritus und trockene Haut bei bis zu 40% der Patienten und ebenso häufig Diarrhoe; die höhergradigen (Grad III und IV) Toxizitäten bewegten sich im Bereich weniger Prozentpunkte. Die positiven Resultate dieser beiden Studien führten zur Zulassung von Gefitinib auch in der Schweiz.

Eine auch in der Laienpresse diskutierte Toxizität von Gefitinib war das Auftreten von interstitiellen Pneumopathien vor allem in Japan. Diese traten dort mit einer Inzidenz von 1.86%, ausserhalb Japans bei 0.34% der behandelten Patienten auf. Es handelt sich dabei um eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation die einen raschen Therapieabbruch und eine symptomorientierte Behandlung, in der Regel mit Steroiden, nötig macht.

Als nächster Entwicklungsschritt wurden die TKI mit konventionellen Chemotherapien in der Erstlinienbehandlung kombiniert, in der Hoffnung, deren Wirksamkeit zu verbessern und zu verlängern. Die randomisiert placebokontrolliert durchgeführten Studien mit Gefitinib (INTACT 1+2) [3,4] sowie Erlotinib (TRIBUTE- und TALENT-Studie) [5,6] vermochten aber keine Verbesserung der Resultate konventioneller Chemotherapien nachzuweisen; möglicherweise wirken sowohl Chemotherapie wie auch TKI auf die gleiche empfindliche Population von Tumorzellen so dass kein additiver Effekt möglich ist oder es besteht ein bisher unbekannter Antagonismus.

Ein nächster wichtiger Schritt war die Publikation der Resultate einer Studie des National Cancer Institute of Canada durch Dr. Shepherd im Jahr 2004 [7]: es wurden darin 731 Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und chemotherapeutischer Vorbehandlung randomisiert placebokontrolliert mit Erlotinib, 150 mg täglich, behandelt und es konnte eine signifikante Überlebensverlängerung durch die Therapie, im Mittel um 2 Monate bei einer 50%-Remissionsrate auf Erlotinib bei 9% der Patienten und einer mittleren Ansprechzeit von 34 Wochen dokumentiert werden. Ebenso zeigten die Lebensqualitätsanalysen signifikante Vorteile für die Erlotinib-behandelten Patienten. Wiederum war die Ansprechwahrscheinlichkeit höher für Frauen, Patienten die nie geraucht hatten und bei Adenokarzinomen. Eine analog aufgebaute Studie mit Gefitinib konnte allerdings im Vergleich zu Placebo gemäss Angaben von AstraZeneca keinen Vorteil dokumentieren (ISEL-Studie) [8].

Während aufgrund dieser Daten die Zulassung von Erlotinib in der Schweiz in den nächsten Monaten erwartet wird, werden verschiedene Studien mit TKI weitergeführt. Diese befassen sich z.B. mit der Frage von Erhaltungstherapien mit TKI nach konventionellen Chemotherapien oder als adjuvante Behandlungen nach Resektion nichtkleinzelliger Bronchialkarzinome. Weiter wird die spezielle Entität der bronchiolo-alveolären Karzinome, die ein besonders gutes Ansprechen auf TKI zeigen, gesondert untersucht. Drittens werden TKI auch in der Erstlinienbehandlung, z.B. bei Patienten mit vermindertem Allgemeinzustand, anstelle von Chemotherapien geprüft.

Im letzten Jahr wurden wegweisende Arbeiten zu EGFR-Genmutationen publiziert [9]. So hat Dr. Lynch von der Harvard Universität bei 8 von 9 ausgewählten Patienten mit gutem Ansprechen auf Gefitinib somatische Mutationen in der Tyrosinkinase Domäne der EGFR-Gene nachgewiesen. Diese EGFR-Mutationen sind offenbar, dies im Einklang mit den klinischen Studienresultaten, speziell häufig bei weiblichen Nichtraucherinnen mit Adenokarzinomen. Ähnliche Resultate wurden auch für Therapien mit Erlotinib publiziert und es besteht die Hoffnung, dass in absehbarer Zeit klinisch anwendbare Tests verfügbar werden, die entsprechende Mutationen oder allenfalls damit verbundene Genamplifikationen nachweisen lassen, um TKI gezielt und mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit einsetzen zu können.

Zusammenfassend stehen mit Erlotinib und Gefitinib zwei Vertreter einer neuen Substanzklasse zur Behandlung von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen zur Verfügung, die insbesondere über den Vorteil einer guten Verträglichkeit und guten symptomatischen Wirksamkeit verfügen. Neben dem jetzigen Einsatz vor allem in der Drittlinienbehandlung fortgeschrittener Lungentumore werden zusätzliche Anwendungsmöglichkeiten intensiv beforscht und der Nachweis von Mutationen der EGFR Gene, die für ein gutes Ansprechen prädestinieren, dürfte in Zukunft einen gezielteren Einsatz dieser Substanzen ermöglichen.

Dr. med. Giannicola D'Addario, Oberarzt mbF, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St.Gallen.

Referenzen
1. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21:2237-2246, 2003.
2. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: A randomized trial. JAMA 290:2149- 2158, 2003.
3. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Phase III clinical trial of gefitinib, an epidermal growth factor receptor inhibitor, in combination with gemcitibine and cisplatin in advanced non– small-cell lung cancer: INTACT 1. J Clin Oncol 22:777-784, 2004.
4. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-naive patients with advanced non–small-cell lung cancer: Results from a phase III clinical trial—INTACT 2. J Clin Oncol 22:785-794, 2004.
5. R. S. Herbst, D. Prager, R. Hermann, V. Miller, et al. TRIBUTE - A phase III trial of erlotinib HCl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 22:619s, 2004 (abstr 7011).
6. U. Gatzemeier, A. Pluzanska, A. Szczesna, et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 22:619s, 2004 (abstr 7010).
7. F. A. Shepherd, J. Pereira, T. E. Ciuleanu, et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 22:622s, 2004 (abstr 7022).
8. Pressemitteilung AstraZeneca vom 17. Dezember 2004.
9. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004.

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04.04.2005 - dde